Più strano e più spaventoso. È possibile riconoscere una variante pericolosa del coronavirus prima che conquisti il mondo?

Sommario:

Più strano e più spaventoso. È possibile riconoscere una variante pericolosa del coronavirus prima che conquisti il mondo?
Più strano e più spaventoso. È possibile riconoscere una variante pericolosa del coronavirus prima che conquisti il mondo?
Anonim

L'alfabeto greco ha 24 lettere. Poco meno della metà è stata spesa per i nomi delle varianti del coronavirus, ma è già chiaro che non è questo il limite. Difficilmente sarà possibile fermare l'evoluzione del SARS-CoV-2 e, probabilmente, un giorno verranno utilizzati altri alfabeti. Resta da adattarci a questo e imparare a prevedere quanto pericoloso questo o quel nuovo arrivato si rivelerà. Ti diremo come può essere costruita una tale previsione e a cosa dovresti prestare attenzione per prendere misure in tempo - o, al contrario, non farti prendere dal panico ancora una volta quando senti della comparsa di un altro fit o sigma all'orizzonte.

Il delta coronavirus è stato designato Variante di preoccupazione il 10 maggio 2021. Quindi non era ancora chiamato "delta" e gli esperti dell'OMS discutevano sul fatto che fosse davvero più contagioso dei suoi predecessori. Ma la terza ondata della pandemia - che, come ora capiamo, è stata in gran parte causata dal delta - a quel punto andava avanti da quasi tre mesi.

Cronologia delta

  • 11 novembre 2020 - il genoma della nuova variante compare per la prima volta nel database GISAID
  • 5 febbraio 2021 - gli epidemiologi notano la stessa opzione per la seconda volta
  • 10 marzo 2021 - Inizia l'epidemia di Covid in India
  • 24 marzo 2021 - Il governo indiano segnala una nuova variante del coronavirus rilevata nel Paese
  • 30 marzo 2021 - la sequenza della nuova versione appare su github. Si dice che si stia diffondendo in cluster e abbia già raggiunto Europa, Stati Uniti, Australia e Canada, e in India è responsabile di circa il 20% dei casi di covid.
  • Aprile 2021 - Appare per la prima volta “delta” nella base del consorzio russo Corgi
  • 10 maggio 2021 - Delta è riconosciuta dall'OMS come un'opzione preoccupante
  • 20 maggio 2021 - il capo di Rospotrebnadzor annuncia l'apparizione dell'opzione "delta" in Russia

Ora è inutile discutere se una nuova ondata di pandemia si sarebbe potuta evitare - nel mondo, o almeno in India o in Russia prese separatamente. Ma sarebbe bene pensare a come prepararsi per la prossima opzione, in modo da coglierla ancora in viaggio e, se possibile, evitare vittime.

Alfabeto Coronavirus per agosto 2021

Varianti di preoccupazione:

(B.1.1.7)- scoperto nel Regno Unito a settembre 2020

(B.1.351)- scoperto in Sud Africa nel settembre 2020

(P.1)- scoperto in Brasile nel dicembre 2020

(B.1.617.2)- scoperto in India nel dicembre 2020

Varianti di interesse:

(B.1.525) - scoperto in Nigeria nel dicembre 2020

(B.1.617.1) - scoperto in India nel dicembre 2020

(C.37) - scoperto in Perù nel dicembre 2020

(B.1.526) - scoperto negli Stati Uniti a dicembre 2020

Opzioni che rimangono sotto osservazione (per ulteriori monitoraggi):

(B.1.427 / B.1.429) - scoperto negli Stati Uniti a settembre 2020

(P.2) - scoperto in Brasile nel gennaio 2021

(P.3)- scoperto nelle Filippine nel gennaio 2021

Fyodor Kondrashov, un biologo evoluzionista presso l'Istituto austriaco di scienza e tecnologia, ritiene che il sequenziamento potrebbe aiutare in questo caso.

“Per capire quale opzione è pericolosa e quale non è pericolosa”, consiglia, “è molto utile ottenere più dati possibili. Ora diciamo quanto sia grave: il 10 percento della popolazione aveva qualche variante, ma il 50 percento l'aveva. Ma immagina che vedremmo che qualche variante appare nello 0,01 percento degli infetti e ora nello 0,1 percento. Questa è una situazione completamente diversa.

Ciò significa che in ogni regione di ogni Paese è necessario attrezzare un laboratorio genetico - mettere a un ragazzo un sequenziatore per tenere traccia di tutte le varietà di coronavirus di cui soffre la popolazione. E ha gridato "lupi!" Se ha notato un movimento sospetto tra i cespugli - prima che gli animali iniziassero a correre verso le persone.

Questo piano, tuttavia, non sembra realistico nemmeno al suo autore. Kondrashov ammette che un tale sistema richiederà tali investimenti monetari che difficilmente ripagheranno. Ma immaginiamo che sia successo, almeno in un solo paese. In ciascuna delle sue città, le autorità hanno installato un sequenziatore che legge i genomi virali senza interruzioni per il pranzo e il sonno. Resta solo da capire: che tipo di movimento è sospetto? Quali proprietà della nuova variante dovremmo considerare per preoccuparci prima dell'inizio dell'epidemia?

Dov'è la mutazione?

Il genoma di SARS-CoV-2 contiene quasi 30mila nucleotidi. Ma la maggior parte delle mutazioni che si sentono oggi si affollano in una regione di un paio di centinaia di nucleotidi: questo è l'RBD (dominio di legame del recettore) della proteina S: il luogo in cui il virus si attacca alla molecola ACE2 sulla superficie cellulare.

Image
Image

Genoma del coronavirus SARS-CoV-2

Ciò non significa, ovviamente, che il resto del suo genoma non sia mutato dal coronavirus. Ogni nuova variante comporta dozzine di cambiamenti, la maggior parte dei quali colpisce altre regioni della proteina S o altri geni del tutto. E alcuni di questi cambiamenti potrebbero influenzare seriamente la biologia del virus. Quindi, nella variante alfa (ne abbiamo parlato nel testo "Ne abbiamo uno nuovo"), è stata trovata una mutazione che aumenta la produzione della proteina virale orf9. È responsabile della soppressione dell'immunità dell'ospite, il che significa che una tale mutazione potrebbe consentire al virus di sopravvivere più a lungo nel corpo.

Nel frattempo, in altre varietà di coronavirus, i genetisti hanno notato una mutazione nel gene orf1ab, che, al contrario, ha inibito la riproduzione del virus. Ha interferito con il lavoro della proteina Nsp1, che impedisce alla cellula ospite di produrre proteine diverse da quelle virali.

Eppure, i virologi sono principalmente interessati alla proteina spike. "È solo che determina in gran parte le proprietà del virus dal punto di vista di un osservatore esterno", spiega Georgy Bazykin, un biologo evoluzionista di Skoltech, "cioè, il sistema immunitario e quelle cellule in cui cerca di penetrare. Questa è sia la prima linea di attacco del virus che la prima linea di difesa".

È al picco che il sistema immunitario "guarda" quando seleziona gli anticorpi contro di esso. Lì, a quanto pare, la selezione naturale "sembra": almeno, le mutazioni in essa più spesso di altre coincidono in diverse varianti del virus. Pertanto, dovremo guardare anche allo spike, per capire se i "vecchi" anticorpi perderanno la loro efficacia contro la nuova variante.

Questo, tuttavia, non è sorprendente. Esattamente la stessa cosa accade con altri virus - che si tratti dell'HIV o dell'influenza - i virologi sono principalmente interessati alle proteine di superficie. E questo semplifica il nostro compito: nonostante il fatto che i sequenziatori di solito leggano l'intero genoma virale, sappiamo in anticipo dove aspettarci problemi.

Lei è reale?

I ragazzi che gridano "lupi!" sono notoriamente in errore. Anche i sequenziatori si sbagliano. “Ci sono alcuni punti nel genoma del coronavirus”, spiega Bazykin, “dove alcune tecnologie di sequenziamento inciampano. Ti sembra che ci sia la citosina, anche se in realtà c'è l'uracile lì."

Ciò significa che la mutazione che il sequenziatore "ha visto" potrebbe non esistere effettivamente. Ma se un tale errore è relativamente facile da riconoscere e correggere, allora è molto più difficile separare la propria mutazione di una nuova variante dai tanti piccoli cambiamenti che il virus ha accumulato durante la sua vita all'interno dell'ospite.

Le cellule umane sono protette dai virus da proteine della famiglia APOBEC. Modificano l'RNA virale, convertendo casualmente le citosine in uracili, sperando di rompere un gene. E poiché ogni campione di coronavirus che inseriamo nel sequenziatore proviene da un paziente specifico, non sappiamo mai con certezza come interpretare le mutazioni rilevate. Questa può essere una proprietà importante di una nuova versione, comune a tutte le sue copie, oppure può essere il risultato del lavoro di APOBEC. Ma poiché queste proteine sono le stesse per tutte le persone, faranno invariabilmente modifiche simili. “È molto difficile distinguere il parallelismo funzionale dal parallelismo associato all'editing”, si lamenta Bazykin, “e se vedi che qualche mutazione è avvenuta sul tuo albero evolutivo del coronavirus mille volte indipendentemente, questo, purtroppo, non significa necessariamente che questa mutazione è utile per il virus.

Pertanto, solo un ragazzo con un sequencer non è sufficiente per comporre un ritratto mutazionale di una nuova versione. Se vogliamo essere sicuri che i cambiamenti nei suoi geni siano davvero importanti e supportati dalla selezione, dovremo dimostrarlo in vitro: raccogliere una proteina spike mutante e verificare se si lega meglio al suo bersaglio o peggio agli anticorpi.

Image
Image

Quindi, presumibilmente, le proteine spike appaiono in diverse varianti del coronavirus

Si potrebbe, forse, affidare questo compito a un computer e limitarsi a un modello della proteina alterata. Ma entrambi gli interlocutori N + 1 concordano sul fatto che finora possiamo farlo piuttosto male. Il ragazzo con il modello al computer non ha ancora fede, quindi non possiamo fare a meno del ragazzo con la provetta.

La conosciamo?

Alcune mutazioni non hanno bisogno di modelli, quelle che erano incluse nelle precedenti varianti del coronavirus e quindi sono già state studiate in lungo e in largo. La genetica ne ha discusso alcuni con così tanto zelo che hanno persino dato loro nomi umani, per renderli più facili da pronunciare. Quindi il sostituto D614G (qui D e G sono i codici per gli amminoacidi iniziali e finali e 614 è la loro posizione nella proteina), che rende la proteina spike appiccicosa al recettore ACE2, è stato chiamato Doug. Ed E484K, che rende il virus meno visibile agli anticorpi, è diventato Erik.

Insieme al nome, le mutazioni stanno guadagnando importanza nella comunità scientifica e allo stesso tempo lo status di potenzialmente pericoloso. Ecco perché, ad esempio, l'opzione delta plus (AY.1), che è stata notata per la prima volta in India alla fine di aprile, ha suscitato grande preoccupazione: ha persino costretto, ad esempio, il Regno Unito a limitare il traffico aereo con il Portogallo. Oltre alle sostituzioni tipiche del delta usuale, la variante AY.1 ha acquisito la mutazione Karen (Karen, K417N). L'abbiamo già incontrata nel genoma della versione sudafricana di beta e sappiamo che questo incontro non è di buon auspicio: si ritiene che sia "Karen" che permette alla beta di sfuggire al legame con gli anticorpi.

Mutazioni che si sono guadagnate un nome

Doug (Doug, D614G):Disponibile in tutte le varianti esistenti. Aumenta il legame con ACE2.

Eric (E484K):Disponibile nelle opzioni beta, gamma, eta, theta, iota e zeta. Sfugge agli anticorpi.

Karen (Karen, K417N): Disponibile nella versione beta del coronavirus. Riduce il legame ad ACE2. Sfugge agli anticorpi.

Kent (Kent, K417T): Disponibile in una versione gamma. Riduce il legame ad ACE2. Sfugge agli anticorpi.

Leif (L18F): Disponibile in alcune versioni beta. Sfugge agli anticorpi.

Nelly (Nelly, N501Y): Alpha, beta, scala, theta hanno. Aumenta il legame con ACE2.

Pooh (P681H): Opzioni alfa e theta. Aumenta l'infettività (aiuta a penetrare nella cellula bypassando ACE2).

Sean (S477N): Trovato in alcune varietà dall'Australia e da New York. Sfugge agli anticorpi.

Sarebbe utile, ovviamente, essere in grado di prevedere le proprietà delle mutazioni anche prima che entrino nel sequenziatore e ottengano i nomi. Ci stiamo gradualmente muovendo in questa direzione grazie al gruppo di Jesse Bloom a Seattle. Insieme ai suoi colleghi, Bloom sta esplorando lo spettro di possibilità del coronavirus usando la mutagenesi di saturazione: gli scienziati effettuano tutte le possibili sostituzioni in ciascuno degli amminoacidi della proteina S e costringono le cellule di lievito a produrre queste proteine mutanti. Si scopre una libreria di colture di lievito, ognuna delle quali espone la propria versione della proteina S sulla superficie cellulare, che differisce dall'originale per un amminoacido. Il recettore luminoso ACE2- viene quindi aggiunto a ciascuna coltura e viene conteggiata la frequenza con cui si deposita sulle cellule di lievito. Sulla base dei risultati dell'esperimento, Bloom costruisce tabelle rosso-blu, in cui più la cellula è rossa, più forte è il legame e più potenzialmente pericolosa è la mutazione. "Se qualcuno vuole prevedere l'evoluzione di un covid", afferma Bazykin, "ecco i dati migliori su cui farlo".

Image
Image

Tabelle di legame di proteine spike mutanti con ACE2. Orizzontale - posizione nella proteina, verticale - opzione di sostituzione degli amminoacidi

Altrove, Bloom e colleghi fanno scontrare le loro proteine modificate con gli anticorpi e traggono conclusioni su quali sostituzioni sono potenzialmente più scivolose. Dalle sue opere, ad esempio, segue che “Karen” (K417N) è una delle sostituzioni più sgradevoli in posizione 417, solo l'ipotetica “Katya” (K417I) può essere peggiore, e “Eric” (E484K) non è così spaventoso come il suo possibile fratello "Emil" (E484L), che non abbiamo mai incontrato prima.

Image
Image

Questo è il modo in cui diverse sostituzioni di aminoacidi aiutano la proteina spike a sfuggire agli anticorpi. Più grande è la lettera, più forte è la fuga. Il colore indica la forza di legame della proteina mutante con ACE2

Cos'altro c'è nel genoma?

Il problema è che la maggior parte di queste mutazioni sono tutt'altro che nuove. Durante il tempo in cui il coronavirus ha camminato per il mondo, si è moltiplicato così tante volte nelle cellule che ogni sostituzione dovrebbe inevitabilmente verificarsi. Ma perché, tra le tante mutazioni, solo alcune si siano radicate non è ancora chiaro. Forse il fatto è che ciascuna delle sostituzioni non è particolarmente pericolosa una per una - e "sparano" insieme solo quando stanno andando a una nuova versione.

Ad esempio, nella proteina delta spike, due amminoacidi sono cambiati contemporaneamente.

  1. La mutazione E484Q ricordava in modo sospetto Erica (E484K), che era già nota per legarsi meglio al recettore ACE2 e peggio agli anticorpi.
  2. La mutazione P681R era molto simile a Pooh (P681H), responsabile dell'infettività del virus. I cambiamenti nell'aminoacido 681 rendono il sito della proteina S più appiccicoso all'enzima umano furina. Il virus incontra la furina all'interno delle cellule, prima di uscire. La furin taglia la proteina S (questo accade all'interno delle cellule) e la rende più appiccicosa a un altro enzima, TMPRSS2. Quando il virus si prepara a infettare la cellula successiva, può incontrare TMPRSS2 sulla sua superficie, che taglia di nuovo la proteina S - e quindi la proteina può aderire direttamente alla membrana della nuova cellula, senza la partecipazione di ACE2.

L'unione delle due mutazioni si è rivelata reciprocamente vantaggiosa: la prima ha aiutato la seconda a resistere all'assalto degli anticorpi e la seconda ha permesso alla prima di diffondersi più ampiamente nella popolazione. È vero, non è chiaro perché ci sia voluto così tanto tempo per stabilirsi in un genoma. Forse il fatto è che i genomi del coronavirus non si ricombinano tra loro in modo molto intenso e non si scambiano regioni, il che significa che il virus deve fare affidamento sul caso. In altri coronavirus, tuttavia, è stata descritta la ricombinazione. Ma in SARS-CoV-2, secondo Bazykin, non è facile rilevarlo: i genomi di diverse varianti sono abbastanza simili tra loro e non è sempre possibile distinguere la ricombinazione dalla sostituzione del punto.

Ovviamente, nel tempo, il numero di sostituzioni nelle varianti del coronavirus non farà che aumentare. Nel 2020, la mutazione Dag (D614G) si è diffusa con tale successo che ora non è nemmeno indicata negli elenchi delle caratteristiche dell'una o dell'altra variante: si trova in ciascuna di esse. Lo stesso può accadere con il delta: le sue mutazioni possono diventare una nuova norma se è saldamente radicato nella popolazione e diventa esso stesso il terreno per un'ulteriore evoluzione (che sta già avvenendo a poco a poco, come si vede nell'esempio del “variante delta plus”).

Image
Image

Posizione di diverse mutazioni nella proteina beta spike

Pertanto, le tabelle di Jesse Bloom dovrebbero essere sostituite da matrici multidimensionali - tentativi di calcolare in anticipo come diverse sostituzioni di amminoacidi all'interno di una proteina interagiranno contemporaneamente. Non c'è speranza per la modellazione al computer qui, e ancora di più. E questo non è un compito facile per saturare la mutagenesi. "Ci sono un paio di dozzine di posizioni in una proteina che sono note per essere importanti", stima Bazykin, "e ognuna di esse può contenere 20 diversi amminoacidi. Per controllare in coppia tutte le combinazioni di mutazioni, dovrai creare nuove varianti 19x19x190 del genotipo, ovvero circa 70 mila. Costa ancora troppo". Se l'elenco viene ridotto a cinque posizioni, sono necessarie solo 3610 misurazioni, il che, secondo lo scienziato, sembra più realistico. “Sarebbe un ottimo compito”, concorda, “se qualcuno avesse i soldi e le opportunità. E penso che sarà fatto".

Chi c'è in giro?

E così, diciamo, abbiamo esaminato in tutti i dettagli il genoma della variante successiva e studiato quali rischi comporta ciascuna delle sue mutazioni. Anche se capiamo quali trucchi ha nella manica, questo non è sufficiente per prevedere come si comporterà nella società umana.

Poiché questa pandemia è con noi da molto tempo, non una singola opzione finisce nel vuoto: entra immediatamente in competizione con coloro che si stanno già "nutrendo" in questa popolazione. E iniziano, come ha detto Bazykin, "spingendo i loro lati". "Nasce un'opzione", dice, "molto buona dal punto di vista del virus, ma la sua diffusione è impedita da un'altra opzione, che potrebbe non essere così buona, ma circola con essa allo stesso tempo".

Inoltre, le varianti precedenti, che "sfioravano" le stesse persone, hanno già lasciato un'eredità, sotto forma di immunità acquisita. E a chi è stato ammalato o vaccinato con il virus serve un approccio completamente diverso. Se in una popolazione ingenua è abbastanza facile diffondersi rapidamente, allora in una popolazione immunizzata coloro che sono invisibili agli anticorpi possono ottenere un vantaggio: questo consente alle persone di infettare di nuovo. Pertanto, potrebbe risultare che la stessa mutazione non vince in tutte le situazioni. Ad esempio, se riduce il legame con ACE2 e allo stesso tempo è meno "visibile" agli anticorpi (come, a quanto pare, agisce "Karen"), allora in una popolazione ingenua ci si può aspettare che perda, e in un immunizzato popolazione vincerà.

Di conseguenza, il destino anche delle varianti più pericolose del coronavirus può rivelarsi inaspettato. Il delta, ad esempio, è stato notato per la prima volta nel novembre 2020 e l'antenato comune di tutti i delta sembra essere apparso un mese prima. Tuttavia, per quasi sei mesi, questa opzione non è riuscita ad andare avanti.

La beta sfugge all'immunità vaccinale meglio della maggior parte degli altri e si è diffusa in quasi tutto il mondo. Ma tutto questo non lo ha aiutato a superare i suoi rivali. Senza preoccuparsi in anticipo dell'aumento dell'infettività, il beta in quasi tutti i paesi è ora inferiore al delta. E anche a Mosca, dove la sua quota è aumentata inaspettatamente ad aprile, la beta è ormai quasi trascurabile.

Stessa sorte è toccata alla versione "Mosca" di B.1.1.523 (non ha ricevuto la lettera greca, poiché l'OMS non l'ha ritenuta abbastanza sospetta da essere inclusa nell'elenco delle "cause di preoccupazione"). Ad aprile, ha infettato più persone di alfa e beta combinate, ma si è anche arreso sotto la pressione del delta.

Image
Image

La quota di diverse varianti di coronavirus tra i campioni di Mosca

Ogni opzione è sotto pressione da più parti: sia i vicini del coronavirus che il sistema immunitario umano. Il vettore di adattamento a questa pressione nelle diverse popolazioni, quindi, sarà diverso. Pertanto, nessuno si è ancora impegnato a prevedere quali mutazioni la selezione sosterrà e quale scarterà, e se cambierà idea dopo qualche tempo.

Dove andare?

Tuttavia, possiamo già dire qualcosa sul futuro dell'uomo e del suo coronavirus. Abbiamo esperienza di pandemie precedenti.

"Non credo che l'evoluzione abbia raggiunto il massimo che questo virus può fare in così poco tempo", afferma Fyodor Kondrashov. Bazykin è d'accordo con lui: "per definizione di selezione naturale", ricorda, "sono selezionate le opzioni che sono più trasmesse". Pertanto, ci si può aspettare che le seguenti opzioni sospette siano più infettive del delta.

Ciò, tuttavia, non significa che la natura stessa della malattia cambierà. “Al virus”, spiega Bazykin, “non importa quanto siano gravi i sintomi che provoca. È importante per lui quanto facilmente si trasmette da una persona all'altra, e cosa succede a questa persona, non gli importa. Pertanto, è improbabile che la selezione naturale supporti specificamente le mutazioni che rendono il virus più letale. Un'altra cosa è che più il virus è infettivo, più le persone si ammalano contemporaneamente e maggiore è l'onere per il sistema sanitario. Ciò significa che il rischio di morire nella popolazione può crescere - e non solo per covid.

Ma l'umanità non si ferma. Durante il periodo in cui il virus ha accumulato un paio di dozzine di sostituzioni di amminoacidi, abbiamo creato diverse dozzine di vaccini contro il coronavirus. Per sfuggire alla loro azione, il virus ha dovuto acquisire nuove mutazioni, ma la campagna di vaccinazione riduce il numero di virus replicanti nella popolazione e diventa più difficile evolversi.

"Il numero riproduttivo effettivo", osserva Bazykin, "nei paesi parzialmente immunizzati e in cui il delta si sta ora diffondendo, è più o meno lo stesso dell'inizio del 2020, quando il virus era giovane e inesperto, e noi eravamo giovani e inesperti." In un anno e mezzo ha imparato a eluderci meglio e noi abbiamo imparato a prenderlo meglio. E gli corsero dietro abbastanza velocemente che entrambi rimasero nello stesso posto. Ma per arrivare da qualche parte da questo posto, dovrai correre molte volte più velocemente, cioè fornire alle persone l'immunità più velocemente di quanto il virus aumenti la sua infettività.

E qui c'è un problema. Più facciamo pressione sul virus, più forte è l'incentivo che ha per evolversi. Come hanno recentemente calcolato Fyodor Kondrashov e i suoi colleghi, la probabilità che nuove varianti del coronavirus emergano dall'azione dei vaccini, maggiore è il numero di persone non immunizzate che rimangono nella popolazione. E questa probabilità raggiunge il suo apice più o meno nel momento in cui la popolazione si avvicina all'immunità di gregge. E se per la versione iniziale, Wuhan, questa soglia era nella regione del 60 percento della popolazione vaccinata, allora per il delta, secondo lo scienziato, potrebbe essere più alta - circa l'80-85 percento.

"Questo è l'unico momento in cui le considerazioni epidemiologiche ed evolutive divergono", afferma Kondrashov. - Da un punto di vista epidemiologico, quando vacciniamo tutti di nascosto, va sempre meglio, sempre meglio. Da un punto di vista evolutivo, quando vacciniamo tutti di nascosto, è già pericoloso».

E se vogliamo fermare la pandemia, crede lo scienziato, dobbiamo pensarci in un contesto evolutivo - e cercare di prevenire l'evoluzione del virus nel suo insieme. Questo si può fare solo rallentandone la diffusione, il che significa che serviranno non solo vaccini, ma anche mascherine, controlli alle frontiere e quarantene. E poi, forse, non sarà necessario indovinare il destino della nuova variante dal modello dei nucleotidi nel suo genoma.

Consigliato: